Déchiffrer la démence : comment l’hypertension perturbe l’immunité cérébrale

Patrick Lesggie

Les chercheurs financés par les NIH ont révélé que l’hypertension artérielle entraîne une augmentation de l’interleukine-17 dans le cerveau, activant les cellules immunitaires et causant un déclin cognitif. Cette découverte, faite à l’aide d’un modèle murin, ouvre la voie à de nouveaux traitements potentiels en ciblant les cellules T dans la couverture protectrice du cerveau.

Une étude financée par les National Institutes of Health suggère que la réponse des cellules du système immunitaire à l’intérieur de la couverture protectrice entourant le cerveau pourrait contribuer au déclin cognitif qui peut survenir chez une personne souffrant d’hypertension artérielle chronique. Ces résultats, publiés dans Nature Neuroscience, pourraient éclairer de nouvelles façons de contrer les effets de l’hypertension artérielle sur la cognition. L’étude a été financée par l’Institut National des Troubles Neurologiques et des Accidents Vasculaires Cérébraux (NINDS), une partie des NIH.

« Le rôle de la signalisation immunitaire dans le déclin cognitif est très important à comprendre », a déclaré Roderick Corriveau, Ph.D., directeur de programme à la NINDS. « Ces résultats donnent un aperçu de la façon dont la signalisation du système immunitaire pourrait contribuer aux symptômes de déclin cognitif qui se traduisent finalement par des diagnostics de démence. »

L’impact mondial de l’hypertension et ses effets cognitifs

L’hypertension artérielle touche plus d’un milliard de personnes dans le monde et peut entraîner un déclin de la fonction cognitive, y compris lorsqu’un accident vasculaire cérébral survient, mais aussi même chez une personne souffrant d’hypertension artérielle sans avoir d’accident vasculaire cérébral. Cependant, les efforts visant à contrôler la perte cognitive chez les personnes qui ne subissent pas d’accident vasculaire cérébral avec des traitements qui abaissent la pression artérielle ont donné des résultats mitigés. Les résultats de cette étude sur des souris suggèrent que les cellules immunitaires autour et à l’intérieur du cerveau deviennent anormalement activées dans des conditions qui imitent une forme courante d’hypertension, et que cette activation entraîne un dysfonctionnement cérébral. La coloration fluorescente révèle le vaste réseau de vaisseaux sanguins de la dure-mère. Ces vaisseaux contiennent des cellules T qui, dans un modèle murin d’hypertension artérielle chronique, deviennent activées et produisent des conditions pouvant entraîner des symptômes de démence. Crédit : Laboratoire Iadecola

Données de la recherche : Modèle murin de l’hypertension artérielle

En utilisant un modèle murin d’hypertension artérielle, les chercheurs dirigés par Costantino Iadecola, M.D., directeur du Feil Family Brain and Mind Research Institute, New York City, ont constaté des niveaux anormalement élevés d’interleukine-17 (IL-17), un produit chimique normalement libéré dans le corps pour activer le système immunitaire, dans le liquide céphalo-rachidien et le cerveau. Auparavant, l’équipe du Dr Iadecola avait montré qu’un régime riche en sel augmentait l’IL-17 dans l’intestin, ce qui était suivi de troubles cognitifs. Ces nouvelles découvertes complètent cette histoire en montrant que l’IL-17 agit directement dans le cerveau. Il est également à noter que ces expériences utilisent un modèle murin différent, appelé modèle de sel de DOCA, qui imite plus étroitement une forme courante d’hypertension chez les personnes. « C’est actuellement le modèle d’hypertension le plus réaliste que nous ayons », a déclaré le Dr Iadecola. « La souris DOCA simule une hypertension à faible teneur en rénine, qui est un type courant d’hypertension chez les personnes, en particulier parmi les Américains noirs. »

Le rôle de l’IL-17 et des macrophages du cerveau

D’autres travaux ont montré que, une fois dans le cerveau, l’IL-17 activait les cellules immunitaires responsables de l’activation de l’inflammation et de la lutte contre les infections, appelées macrophages. Une série d’expériences a confirmé que ces macrophages sont importants pour le déclin de la cognition observé, car les souris dans lesquelles le récepteur de l’IL-17 avait été supprimé dans les macrophages cérébraux et celles dont les macrophages cérébraux avaient été épuisés ne présentaient aucun effet de l’hypertension artérielle sur la fonction cognitive malgré leurs autres symptômes d’hypertension.

Les chercheurs cherchaient toujours la source de l’IL-17 agissant sur les macrophages cérébraux. Sur la base de leurs travaux antérieurs, l’hypothèse initiale des chercheurs était que l’intestin libère de l’IL-17, qui se déplace ensuite vers le cerveau par le sang. Une fois là-bas, il déclenche une réaction endommageant la capacité des vaisseaux sanguins du cerveau à répondre de manière appropriée à l’augmentation de l’activité cérébrale. Cependant, bloquer la capacité des vaisseaux sanguins du cerveau à réagir à l’IL-17 a seulement partiellement sauvé le déficit cognitif, suggérant qu’il y avait une autre source d’IL-17 agissant sur le cerveau.

La mise au jour du trajet et des barrières protectrices de l’IL-17

Un indice est venu d’autres études récentes suggérant qu’une couche de la couverture protectrice du cerveau, appelée dure-mère, contient des cellules T immunitaires pouvant à la fois sécréter de l’IL-17 et affecter le comportement des souris. En utilisant des souris spéciales où les cellules s’illuminent en vert fluorescent lorsqu’elles produisent de l’IL-17, les chercheurs ont confirmé que l’hypertension fait augmenter l’IL-17 dans la dure-mère, qui est ensuite libéré dans le tissu. Normalement, des barrières existent à l’intérieur de la couverture protectrice du cerveau, appelées les méninges, pour empêcher les déversements indésirables dans le cerveau. Cependant, cette barrière semblait perturbée chez les souris soumises à une hypertension artérielle expérimentale, et cette perturbation permettait à l’IL-17 de pénétrer dans le liquide céphalo-rachidien. Deux expériences supplémentaires ont contribué à confirmer cette hypothèse. Premièrement, un médicament a été utilisé pour empêcher le déplacement des cellules T des ganglions lymphatiques vers les méninges. Deuxièmement, un anticorps a été utilisé pour bloquer l’activité des cellules T dans les méninges. Dans les deux cas, la fonction cognitive a été rétablie chez les souris hypertendues, suggérant que le ciblage des cellules T suractives pourrait être une nouvelle approche thérapeutique à explorer. « Ensemble, nos données suggèrent que l’hypertension provoque deux effets différents », a déclaré le Dr Iadecola. « L’un est l’IL-17 agissant sur les vaisseaux sanguins, mais cela semble être relativement mineur. Un effet central et plus marquant est causé par des cellules dans les méninges qui libèrent de l’IL-17 et affectent directement les cellules immunitaires du cerveau. Ce sont ces cellules immunitaires, activées par la signalisation des méninges, qui affectent finalement le cerveau d’une manière qui provoque un déficit cognitif. »

Directions futures de la recherche

Le Dr Iadecola et son équipe cherchent maintenant à établir un lien entre l’activation des cellules immunitaires dans les méninges et une diminution de la fonction cognitive. Des travaux précédents du groupe suggéraient un lien entre un régime riche en sel qui supprimait la production de l’oxyde nitrique chimique dans les vaisseaux sanguins cérébraux, ce qui entraînait à son tour une accumulation de tau, une protéine toxique qui forme des amas dans les neurones affectés par la maladie d’Alzheimer. Les résultats actuels montrent également une suppression de la production d’oxyde nitrique au sein des vaisseaux sanguins du cerveau, et s’il entraîne également une augmentation de la production de tau est actuellement en cours d’étude.

Référence : “Meningeal interleukin-17-producing T cells mediate cognitive impairment in a mouse model of salt-sensitive hypertension” par Monica M. Santisteban, Samantha Schaeffer, Antoine Anfray, Giuseppe Faraco, David Brea, Gang Wang, Melissa J. Sobanko, Rose Sciortino, Gianfranco Racchumi, Ari Waisman, Laibaik Park, Josef Anrather et Costantino Iadecola, 4 décembre 2023, Nature Neuroscience.DOI : 10.1038/s41593-023-01497-z

La campagne Mind Your Risks® du NINDS vise à mettre en lumière le lien entre l’hypertension artérielle et la santé du cerveau (y compris le risque d’accident vasculaire cérébral et de démence), en particulier chez les hommes noirs âgés de 28 à 45 ans, et propose des stratégies pour prévenir et atténuer les effets de l’hypertension artérielle sur la santé du cerveau. Cette étude a été financée par le NINDS (NS089323, NS095441, NS123507), la bourse Leon Levy en neurosciences et la Fondation Familiale Feil.