Découverte : les scientifiques ont percé le mécanisme de formation des synapses

Patrick Lesggie

Des chercheurs ont réalisé des progrès significatifs dans la compréhension de la formation des synapses. Ils ont utilisé la technologie CRISPR pour observer le développement des vésicules synaptiques et découvert que les composants synaptiques partagent un chemin de transport commun. Cette découverte, associée à la découverte d’organites de transport neuronaux uniques, offre de nouvelles perspectives sur les fonctions neuronales et les approches thérapeutiques potentielles pour les lésions neurologiques.

Que ce soit dans le cerveau ou dans les muscles, les synapses sont présentes partout où existent des cellules nerveuses. Les synapses, qui sont les connexions entre les neurones, sont fondamentales pour le processus de transmission de l’excitation, qui est essentiellement la communication entre les neurones. Comme dans tout processus de communication, il y a un émetteur et un récepteur : les processus des cellules nerveuses appelés axones génèrent et transmettent des signaux électriques agissent ainsi comme émetteurs de signaux.

Les synapses sont des points de contact entre les terminaisons nerveuses axonales (la pré-synapse) et les neurones post-synaptiques. À ces synapses, l’impulsion électrique est convertie en messagers chimiques qui sont reçus et perçus par les post-synapses du neurone voisin. Les messagers sont libérés à partir de sacs membraneux spéciaux appelés vésicules synaptiques.

En plus de transmettre des informations, les synapses peuvent également stocker des informations. Alors que la structure et la fonction des synapses sont assez bien comprises, on sait peu de choses sur leur formation.

Une équipe du Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) à Berlin a maintenant levé un éclairage significatif sur ce mystère. Des scientifiques de Charité-Universitätsmedizin, du Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) et des universités de Leipzig, de Chicago et de Sheffield ont également contribué à ce travail remarquable.

Schematic Representation of Axonal Transport Vesicles Carrying Presynaptic Proteins

Représentation schématique de vésicules de transport axonal (bleu) transportant des protéines présynaptiques (protéines SV et AZ). Les protéines motrices kinésines (KIF1A) fixent ces vésicules et les transportent le long des axones jusqu’au site de formation de la synapse. Crédit : Barth van Rossum

Les vésicules synaptiques sont des vésicules membranaires qui contiennent des messagers et sont stockées à chaque synapse pour convertir les signaux électriques en signaux chimiques. Avec les protéines d’échafaudage qui indiquent aux vésicules synaptiques où se trouve la synapse, et les canaux calciques qui traduisent chimiquement le signal électrique, ces vésicules forment les éléments centraux de la pré-synapse.

Ces trois composants possèdent leurs propres gènes et sont donc constitués de différentes molécules de protéines. Pour cette raison, on pensait auparavant qu’ils prenaient également des routes différentes pour finalement se réunir en un seul endroit pour former une synapse fonctionnelle.

Cependant, les observations des chercheurs vont à l’encontre de cette hypothèse. « Les protéines des vésicules synaptiques et les protéines de ce que l’on appelle la ‘zone active’ et probablement aussi les protéines d’adhésion qui maintiennent les synapses ensemble, partagent le même bus », déclare le professeur Dr. Volker Haucke, chef du groupe de recherche, décrivant cette découverte surprenante. « C’était très controversé. Et pourtant, nos données sur les neurones humains en culture semblent assez claires. »

Mais comment les protéines parviennent-elles exactement au site de formation de la synapse ? Dans leur étude, les chercheurs ont montré, tout d’abord, qu’un appareil de protéines motrices alimente le transport axonal. Selon leurs résultats, le moteur principal est une kinésine appelée « KIF1A ». Cette protéine moteur est plus connue pour son association avec des troubles neurologiques dans le système nerveux périphérique et le cerveau. « Nous soupçonnons que des mutations dans KIF1A interfèrent avec le transport axonal des protéines présynaptiques, entraînant des symptômes neurologiques tels que des troubles du mouvement, de l’ataxie ou un handicap mental », explique Volker Haucke. Le scientifique est également professeur de pharmacologie moléculaire à la Freie Universität Berlin.

De plus, les chercheurs ont également pu déterminer l’identité cellulaire des transporteurs axonaux. Cela a conduit à une autre surprise : alors que la grande majorité des vésicules sécrétoires proviennent du soi-disant appareil de Golgi, les vésicules de transport axonal ne contiennent pas de marqueurs de Golgi, mais partagent des marqueurs avec le système endolysosomal, qui est généralement impliqué dans la dégradation des protéines défectueuses dans les cellules non neuronales. C’est une nouvelle combinaison de microscopie optique et électronique à haute résolution qui a permis aux chercheurs de visualiser les vésicules de transport axonal de façon ultrastructurale, leur permettant de décrire leur taille et leur forme.

« Notre travail suggère que les neurones ont inventé un nouveau type d’organite, un organite de transport qui peut être unique aux neurones », a expliqué le Dr. Sila Rizalar, boursier postdoctoral à la FMP et auteur principal de l’étude publiée dans Science. « C’était aussi peu connu que le partage du chemin de transport. »

Les nouvelles découvertes de la recherche fondamentale pourraient un jour être utiles pour des applications cliniques. Après tout, lorsque les points de contact entre les neurones se dégradent, que ce soit en raison d’une maladie, d’un accident ou du processus de vieillissement, il est important de comprendre le mécanisme du transport axonal et les protéines clés impliquées afin d’intervenir thérapeutiquement. « Idéalement, il sera possible de restaurer ou d’améliorer le transport axonal pour favoriser la régénération neuronale ou contrer le vieillissement », souligne Volker Haucke.

Bien que les chercheurs aient maintenant élucidé un mécanisme clé de la formation des synapses, de nombreuses questions restent sans réponse, telles que la manière dont les nouveaux organites de transport découverts se forment, de quoi ils sont composés et comment ils livrent leur cargaison – les molécules de synapse – à leur destination. Cela soulève également la question de savoir si, peut-être, des souvenirs de toute une vie sont stockés en utilisant le même mécanisme de transport axonal qui est utilisé pour former les synapses. Ce sont des questions auxquelles Volker Haucke et son équipe sont maintenant impatients de répondre. Les perspectives sont passionnantes.

Référence : « Le phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate facilite le transport des vésicules axonales et l’assemblage de la synapse » par Filiz Sila Rizalar, Max T. Lucht, Astrid Petzoldt, Shuhan Kong, Jiachen Sun, James H. Vines, Narasimha Swamy Telugu, Sebastian Diecke, Thomas Kaas, Torsten Bullmann, Christopher Schmied, Delia Löwe, Jason S. King, Wonhwa Cho, Stefan Hallermann, Dmytro Puchkov, Stephan J. Sigrist et Volker Haucke, 12 octobre 2023, Science. DOI : 10.1126/science.adg1075