Découverte majeure: percer les secrets du système immunitaire humain

Patrick Lesggie

Le complexe NLRP3 inflammasome, vital pour le système immunitaire humain, est également lié à diverses maladies. Son composant central, la protéine ASC, forme une structure dense qui était auparavant difficile à analyser. Une récente étude menée par une équipe internationale, utilisant des techniques innovantes de microscopie à fluorescence, a réussi à visualiser avec succès la structure 3D du speck ASC, résolvant des controverses de longue date et marquant une avancée significative dans la compréhension de la biologie de l’inflammasome.

Une nouvelle étude a dévoilé la structure détaillée de l’inflammasome NLRP3, crucial pour la réponse immunitaire et la recherche sur les maladies, en utilisant des techniques d’imagerie innovantes.

Composante centrale du système immunitaire humain, le NLRP3 inflammasome joue un rôle important dans la lutte contre les infections. Cependant, son activation chronique est également impliquée dans diverses maladies courantes, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, l’athérosclérose, la goutte et le diabète de type II. L’inflammasome NLRP3 se trouve principalement dans des cellules immunitaires spécialisées dans le sang et ailleurs. Il s’agit d’un complexe dense dans lequel plusieurs protéines interagissent entre elles.

Une protéine clé de ce complexe est connue par l’abréviation ASC. Dans les cellules immunitaires non activées, elle est distribuée de manière homogène dans toute la cellule. Si l’inflammasome NLRP3 est activé, l’ensemble de la protéine ASC présente dans la cellule s’agrège dans le complexe inflammasome. Sous un microscope à fluorescence ordinaire, la protéine ASC, une fois marquée, apparaît comme un seul point brillant, presque sphérique. En raison de la petite taille et de la densité élevée de ce speck ASC, les scientifiques n’ont pas pu élucider les détails de sa structure à l’intérieur des cellules. Différents modèles ont été proposés dans la littérature scientifique mais une compréhension globale faisait défaut.ipli

Endogenous ASC Speck Imaged in 3D by dSTORM

Speck ASC endogène imagé en 3D par dSTORM. Le speck ASC est une composante centrale de l’inflammasome NLRP3. Crédit : © Science

Une équipe internationale de chercheurs, comprenant les groupes de recherche des professeurs à LMU Don Lamb, Ralf Jungmann et Veit Hornung, a maintenant visualisé la structure 3D du speck ASC à l’intérieur des cellules en utilisant diverses méthodes de microscopie à fluorescence. Récemment publiée dans la revue iScience, leur étude démontre que le speck ASC a une structure amorphe avec un noyau dense dont des filaments s’étendent dans la périphérie. Pour pouvoir étiqueter et imaginer pleinement la structure, les chercheurs ont dû combiner deux approches différentes. Ils ont étiqueté la périphérie moins dense du speck ASC avec des anticorps et l’intérieur dense avec des nanocorps.

“Ceci est un exemple capital de recherche moderne et interdisciplinaire, qui a permis de tirer des enseignements importants dans plusieurs domaines.”

— Don C. Lamb

“Lorsque nous n’avons utilisé qu’une seule des méthodes de marquage, cela a conduit à des artefacts et donc à des données interprétées de manière erronée”, explique le professeur Christian Sieben du Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections à Braunschweig. “En combinant les deux approches, nous avons pu surmonter cette limite », ajoute Don Lamb. Il s’agit d’une découverte importante pour l’imagerie de structures denses avec microscopie à fluorescence à haute résolution en général. Une analyse élégante des images de microscopie d’un grand nombre de specks ASC indique également qu’à mesure que la protéine ASC s’accumule à l’intérieur du speck, le speck ne grandit presque pas, mais devient principalement plus dense.

“Nos résultats résolvent les controverses existantes concernant la structure du speck ASC et représentent un pas important sur la voie de la visualisation complète de l’inflammasome dans les cellules », explique le Dr Ivo Glück, premier auteur de la nouvelle étude. « Ces résultats n’auraient pu être obtenus que par une collaboration internationale de chercheurs de premier plan dans les domaines de la microscopie à fluorescence et de la biologie de l’inflammasome. Il s’agit d’un exemple capital de recherche moderne et interdisciplinaire, qui a permis de tirer des enseignements importants dans plusieurs domaines », ajoute Lamb.

Référence : « Organisation nanométrique du speck ASC endogène » par Ivo M. Glück, Grusha Primal Mathias, Sebastian Strauss, Virgile Rat, Irene Gialdini, Thomas Sebastian Ebert, Che Stafford, Ganesh Agam, Suliana Manley, Veit Hornung, Ralf Jungmann, Christian Sieben and Don C. Lamb, 3 novembre 2023, iScience.
DOI : 10.1016/j.isci.2023.108382