Découverte majeure sur la maladie de Huntington : des scientifiques parviennent à contrôler le déclencheur biologique mortel

Patrick Lesggie

Les chercheurs de l’Université de Californie à Riverside ont fait avancer le traitement de la maladie de Huntington en identifiant le rôle de la méthylation de l’ARN dans sa progression, offrant ainsi des possibilités de développement de thérapies efficaces pour cette maladie et d’autres maladies neurodégénératives.

De nouveaux traitements offrent de l’espoir pour d’autres troubles du système nerveux, y compris la SLA.

La maladie de Huntington, caractérisée par des mouvements involontaires et une démence, est actuellement incurable et finalement mortelle. Cependant, les scientifiques de l’UC Riverside ont fait une découverte révolutionnaire. Ils ont réussi à ralentir la progression de cette maladie chez les mouches et les vers, ce qui constitue une étape significative vers le développement de traitements pour les humains.

La clé de la compréhension de ces avancées réside dans la transformation des informations génétiques dans les cellules à partir de l’ADN en ARN, puis en protéines. L’ADN est composé de produits chimiques appelés nucléotides : adénine (A), thymine (T), guanine (G) et cytosine (C). L’ordre de ces nucléotides détermine quelles instructions biologiques sont contenues dans un brin d’ADN.

À l’occasion, certains nucléotides d’ADN se répètent, ce qui entraîne l’expansion de la séquence d’ADN. Dans la maladie de Huntington, cette expansion se produit avec trois nucléotides, cytosine-adenine-guanine, ou CAG. L’expansion d’un nombre extraordinaire de séquences répétées de CAG de l’ADN est associée à un début plus précoce et à une gravité accrue des symptômes de la maladie de Huntington. Des observations similaires ont été faites pour un certain nombre d’autres maladies neurodégénératives.

Lorsque ces répétitions d’ADN sont traduites en ARN, un effet secondaire insidieux se produit. La cellule modifie chimiquement l’accumulation supplémentaire d’ARN. Wang et ses collaborateurs ont appris que l’ARN modifié joue un rôle crucial dans la neurodégénérescence.

Constatations de la recherche et implications

« Nous sommes les premiers à découvrir qu’un type de modification chimique, appelé méthylation, se produit plus fréquemment avec des répétitions supplémentaires dans l’ARN. Ensuite, nous observons une distribution anormale et une accumulation d’une protéine particulière dans les cellules, » a déclaré Yinsheng Wang, professeur distingué de chimie de l’UCR. « En d’autres termes, la méthylation convertit une protéine cellulaire importante en déchet. »

Ces constatations font écho à des observations faites pour la même protéine dans les tissus cérébraux de patients atteints de la maladie de Huntington, de la SLA et de la démence frontotemporale. Des répétitions d’ARN plus longues signifient un taux de modification plus élevé, ce qui génère plus de déchets de protéines et aggrave la maladie.

« Même les personnes en bonne santé ont jusqu’à 34 répétitions de CAG sur un gène particulier, le gène HTT, » a déclaré Wang. « Cependant, en raison de causes environnementales ou génétiques, il pourrait y avoir jusqu’à 100 répétitions de CAG dans les cellules des personnes atteintes de la maladie de Huntington. »

De longues séquences d’ARN répétitives peuvent se transformer en un excès de protéines dans les cellules, créant des « déchets cellulaires » qui ont des effets toxiques.

Un nouvel article de la revue Nature détaille comment la méthylation de l’ARN sur les répétitions de CAG est impliquée dans le mécanisme complexe de la maladie de Huntington. L’article explique également comment les chercheurs ont considérablement réduit la progression de la maladie chez les vers et les mouches et prolongé la durée de vie des mouches en introduisant une protéine dans les cellules qui élimine la méthylation.

Potentiel de thérapie et impact plus large

Actuellement, il n’existe aucun moyen de guérir ou même de ralentir la progression de la maladie de Huntington. Les prestataires de soins de santé proposent généralement des médicaments pour aider à soulager certains symptômes. Bien que cette percée ne soit pas une guérison, elle représente la possibilité d’une thérapie efficace là où aucune n’existe actuellement.

Il y a donc un espoir de trouver des petites molécules qui peuvent inhiber la méthylation et servir de base à une thérapie pour la maladie de Huntington. Mais étant donné que les répétitions d’ARN sont présentes dans des maladies similaires, comme la SLA et certains types d’ataxie spinocérébelleuse, les traitements pourraient s’étendre à ces autres maladies dégénératives mortelles.

« Nous pensons que les mécanismes que nous avons étudiés ne sont pas les seuls qui contribuent à la maladie de Huntington, » a déclaré Wang. « Cependant, nous avons montré qu’en les ciblant, nous pouvons réduire la maladie chez les organismes modèles, ce qui pourrait prolonger la vie et améliorer la qualité de vie de ceux qui souffrent de cette maladie et éventuellement d’autres maladies également. »

Référence : « m1A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration » de Yuxiang Sun, Hui Dai, Xiaoxia Dai, Jiekai Yin, Yuxiang Cui, Xiaochuan Liu, Gwendolyn Gonzalez, Jun Yuan, Feng Tang, Nan Wang, Alexandra E. Perlegos, Nancy M. Bonini, X. William Yang, Weifeng Gu et Yinsheng Wang, 8 novembre 2023, Nature.
DOI : 10.1038/s41586-023-06701-5