Découverte révolutionnaire : un « sandwich protéiné » qui pourrait révolutionner la découverte de médicaments contre le cancer

Concept de Traitement du Cancer

Des scientifiques de l’Université de Dundee ont identifié un nouvel « adhésif moléculaire » révolutionnaire qui pourrait révolutionner les traitements contre le cancer et les maladies neurodégénératives en permettant le développement de nouveaux médicaments ciblant des conditions auparavant incurables. Cette découverte ouvre la voie à des stratégies de développement de médicaments innovantes.

Une découverte révolutionnaire d’un nouveau type de colle moléculaire à l’Université de Dundee pourrait ouvrir des portes pour le développement de médicaments innovants visant à combattre le cancer et les maladies neurodégénératives.

Une équipe de recherche du Centre de Dégradation des Protéines Ciblées (CeTPD) de l’Université dirigée par le Professeur Alessio Ciulli, en collaboration avec le groupe de recherche du Dr Georg Winter au Centre de Recherche en Médecine Moléculaire (CEMM) de l’Académie Autrichienne des Sciences à Vienne, a défini une nouvelle classe de « colle bivalente intramoléculaire » qui lie des protéines – cruciales pour les cellules permettant à notre corps de fonctionner correctement – qui resteraient autrement séparées.

Cette recherche a été publiée dans la revue Nature.

« Ces découvertes ont des implications majeures pour l’ensemble de l’industrie pharmaceutique engagée dans la dégradation ciblée des protéines », a déclaré le Professeur Alessio Ciulli, Directeur du CeTPD de Dundee.

« Cela est particulièrement vrai pour le développement de médicaments ciblant le cancer, les maladies neurodégénératives et bien d’autres maladies causées par des protéines considérées comme non traitables jusqu’à présent.

“Les protéines sont essentielles au bon fonctionnement de nos cellules, mais lorsque celles-ci ne fonctionnent pas correctement, le corps est vulnérable aux maladies.

Alessio Ciulli

Professeur Alessio Ciulli, Directeur du Centre de Dégradation des Protéines Ciblées, Université de Dundee. Crédit : Université de Dundee

“La colle que nous avons été en mesure de définir est spéciale car elle se fixe d’abord sur une protéine en deux endroits – pas seulement un – puis recrute la deuxième protéine, en sandwichant effectivement les deux protéines ensemble.

“Nous n’avons pu identifier cela qu’en utilisant notre technologie de Dégradation des Protéines Ciblées et avons identifié une vulnérabilité qui peut être exploitée par la conception de nouveaux médicaments qui pourraient potentiellement transformer le traitement des patients atteints de cancer et de ceux souffrant d’autres maladies incurables. »

Avancées dans la Dégradation des Protéines Ciblées

La dégradation des protéines ciblées (DPC) est un domaine émergent du développement de médicaments pour traiter les maladies qui implique de rediriger les systèmes de recyclage des protéines dans nos cellules pour détruire les protéines responsables de maladies. La plupart des stratégies de DPC utilisent de petites molécules – les dégradeurs – pour recruter ces protéines cibles vers une classe d’enzymes appelées ligases E3 d’ubiquitine. Le ligase E3 marque la protéine cible avec des étiquettes d’ubiquitine, ce qui conduit finalement à la destruction de la protéine causant la maladie via la poubelle cellulaire : le protéasome.

En collaboration avec des partenaires du CEMM, de l’Université Goethe de Francfort et de la société pharmaceutique japonaise Eisai Co. Ltd, l’équipe de Dundee a pu dévoiler un nouveau mécanisme de collage moléculaire, différent de ceux connus précédemment. Ce nouveau mécanisme se lie aux deux côtés de la protéine cible au lieu d’un seul, provoquant une réorganisation de la protéine entière et stabilisant son interaction précédemment inconnue avec la ligase E3.

De plus, l’équipe a pu visualiser, pour la première fois, le mécanisme précis par lequel leurs composés fonctionnent et rassemblent les protéines cibles vers l’une de ces ligases E3. Comme les molécules ont deux têtes, qui se fixent à deux régions différentes à l’intérieur de la même protéine cible, celles-ci ont été qualifiées de colles bivalentes intramoléculaires.

Ce travail de pointe a également mis en lumière des caractéristiques et des propriétés de colles moléculaires auparavant sous-estimées, ouvrant la voie aux scientifiques pour développer une compréhension plus approfondie des colles qui pourraient permettre de découvrir de nouvelles classes plus rapidement.

« L’impact de ce que nous avons révélé ici ne peut être sous-estimé », a ajouté le Professeur Ciulli. « Cela va provoquer une réaction en chaîne dans l’industrie pharmaceutique et a le potentiel de transformer notre approche du développement de médicaments. Dundee est un leader mondial dans la DPC, et notre nouveau centre ici au Centre de Dégradation des Protéines Ciblées ne fera qu’améliorer davantage la réputation de l’Université dans cet espace révolutionnaire. Je tiens également à rendre hommage à nos collaborateurs, dont la contribution a été cruciale pour atteindre cette percée sismique. »

Référence : « Dégradation ciblée des protéines via des colles bivalentes intramoléculaires » par Oliver Hsia, Matthias Hinterndorfer, Angus D. Cowan, Kentaro Iso, Tasuku Ishida, Ramasubramanian Sundaramoorthy, Mark A. Nakasone, Hana Imrichova, Caroline Schätz, Andrea Rukavina, Koraljka Husnjak, Martin Wegner, Alejandro Correa-Sáez, Conner Craigon, Ryan Casement, Chiara Maniaci, Andrea Testa, Manuel Kaulich, Ivan Dikic, Georg E. Winter et Alessio Ciulli, 21 février 2024, Nature.
DOI: 10.1038/s41586-024-07089-6

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