Des nanoparticules réparent les dommages sur les poumons causés par la grippe ou le COVID-19

Réseau dense de vaisseaux sanguins capillaires dans le poumon

Imagerie confocale montrant le réseau dense de vaisseaux sanguins capillaires dans le poumon qui permettent à l’oxygène de passer dans notre système sanguin. Ce réseau vasculaire complexe peut être gravement perturbé lors d’infections virales comme la grippe et la COVID-19, ce qui contribue grandement à la gravité de la maladie et à la mortalité. Crédit : Gan Zhao

Une recherche récente révèle une percée dans la réparation pulmonaire, montrant comment la livraison de VEGFA via des nanoparticules lipidiques peut réparer de manière significative les vaisseaux sanguins endommagés, semblable à des réparations de plomberie. Cette méthode, validée sur des modèles animaux, offre des perspectives prometteuses pour traiter les dommages causés par les virus respiratoires, améliorer la distribution d’oxygène et réduire l’inflammation et les cicatrices pulmonaires.

Dans le corps humain, les poumons et leur vasculature peuvent être comparés à un bâtiment avec un système de plomberie complexe. Les vaisseaux sanguins des poumons sont les tuyaux essentiels pour le transport du sang et des nutriments pour la distribution de l’oxygène et l’élimination du dioxyde de carbone. Tout comme les tuyaux peuvent rouiller ou se boucher, perturbant l’écoulement normal de l’eau, les dommages causés par les virus respiratoires, tels que le SARS-CoV-2 ou la grippe, peuvent interférer avec ce « système de plomberie ».

Dans une étude récente, des chercheurs ont examiné le rôle crucial des cellules endothéliales vasculaires dans la réparation des poumons. Leur travail, publié dans Science Translational Medicine, a été dirigé par Andrew Vaughan de la School of Veterinary Medicine de l’Université de Pennsylvanie et montre que, en utilisant des techniques permettant de délivrer le facteur de croissance alpha des cellules endothéliales vasculaires (VEGFA) via des nanoparticules lipidiques (LNPs), ils ont pu grandement améliorer les modes de réparation de ces vaisseaux sanguins endommagés, tout comme les plombiers réparent des sections de tuyaux cassés et en ajoutent de nouveaux.

Résultats avancés de la recherche

« Alors que notre laboratoire et d’autres ont déjà montré que les cellules endothéliales sont parmi les héros méconnus dans la réparation des poumons après des infections virales comme la grippe, cela nous en dit plus sur l’histoire et met en lumière les mécanismes moléculaires en jeu », déclare Vaughan, professeur adjoint en sciences biomédicales à Penn Vet. « Ici, nous avons identifié et isolé les voies impliquées dans la réparation de ce tissu, avons délivré de l’ARN messager aux cellules endothéliales et avons par la suite observé une récupération améliorée du tissu endommagé. Ces résultats laissent entrevoir une manière plus efficace de promouvoir la récupération pulmonaire après des maladies comme la COVID-19. »

Ils ont trouvé l’implication de VEGFA dans cette récupération, tout en s’appuyant sur un travail dans lequel ils ont utilisé le séquençage de l’ARN à cellule unique pour identifier le récepteur du facteur de croissance bêta transformant 2 (TGFBR2) comme une voie de signalisation majeure. Les chercheurs ont observé que lorsque TGFBR2 était absent, cela arrêtait l’activation de VEGFA. Ce manque de signal a rendu les cellules des vaisseaux sanguins moins capables de se multiplier et de se renouveler, ce qui est vital pour l’échange d’oxygène et de dioxyde de carbone dans les petits sacs d’air des poumons.

« Nous savions qu’il existait un lien entre ces deux voies, mais cela nous a motivés à voir si la livraison d’ARNm de VEGFA dans les cellules endothéliales pouvait améliorer la récupération pulmonaire après une lésion liée à la maladie », explique le premier auteur Gan Zhao, chercheur postdoctoral au sein du laboratoire de Vaughan.

Méthodes de livraison innovantes

Le laboratoire de Vaughan a ensuite fait appel à Michael Mitchell de l’École d’ingénierie et des sciences appliquées, dont le laboratoire est spécialisé dans les LNPs, pour voir si la livraison de cette cargaison d’ARNm serait réalisable.

« Les LNPs ont été formidables pour la livraison de vaccins et se sont révélés être des vecteurs de livraison incroyablement efficaces pour l’information génétique. Mais le défi ici était de faire en sorte que les LNPs parviennent dans le courant sanguin sans se diriger vers le foie, où ils ont tendance à se regrouper car sa structure poreuse favorise le passage des substances du sang aux cellules hépatiques pour la filtration », explique Mitchell, professeur agrégé de bioingénierie à Penn Engineering et coauteur de l’article. « Nous avons donc dû concevoir un moyen de cibler spécifiquement les cellules endothéliales dans les poumons. »

Lulu Xue, chercheuse postdoctorale au laboratoire de Mitchell et co-première autrice de l’article, explique qu’ils ont conçu les LNPs pour avoir une affinité pour les cellules endothéliales pulmonaires, c’est ce qu’on appelle la livraison extra-hépatique, allant au-delà du foie.

« Nous avons vu des preuves dans la littérature suggérant que c’était faisable, mais les systèmes que nous avions vus étaient composés de lipides chargés positivement qui étaient trop toxiques », explique Xue. « Cela m’a amené à développer un lipide ionisable qui n’est pas chargé positivement lorsqu’il pénètre dans le courant sanguin, mais qui se charge lorsqu’il arrive aux cellules endothéliales, libérant ainsi l’ARN messager. »

Leurs LNPs se sont avérés efficaces pour délivrer le VEGFA dans les cellules endothéliales et, par conséquent, les chercheurs ont observé une nette amélioration de la récupération vasculaire dans leurs modèles animaux. Au sein des modèles animaux, les chercheurs ont observé une amélioration des niveaux d’oxygène et, chez certains, le traitement les a aidés à retrouver leur poids mieux que le groupe témoin. Ces souris traitées avaient également moins d’inflammation pulmonaire, indiquée par des niveaux inférieurs de certains marqueurs dans leur liquide pulmonaire, et leurs poumons présentaient moins de dommages et de cicatrices, avec plus de vaisseaux sanguins sains.

« Bien que nous ayons espéré ce résultat, c’était un vrai plaisir de voir à quel point tout cela s’est avéré efficace, sûr et efficace, nous avons donc hâte de tester cette plateforme de livraison pour d’autres types de cellules dans les poumons, il sera important d’évaluer si la signalisation de TGFB est importante dans d’autres contextes de lésions, y compris des conditions chroniques comme l’emphysème et la BPCO », déclare Vaughan. « Avec cette preuve de concept bien validée, nous sommes sûrs que nous ouvrirons la voie à de nouvelles stratégies basées sur l’ARNm pour traiter les lésions pulmonaires. »

Référence : “TGF-βR2 signaling coordinates pulmonary vascular repair after viral injury in mice and human tissue” par Gan Zhao, Lulu Xue, Aaron I. Weiner, Ningqiang Gong, Stephanie Adams-Tzivelekidis, Joanna Wong, Maria E. Gentile, Ana N. Nottingham, Maria C. Basil, Susan M. Lin, Terren K. Niethamer, Joshua M. Diamond, Christian A. Bermudez, Edward Cantu, Xuexiang Han, Yaqi Cao, Mohamad-Gabriel Alameh, Drew Weissman, Edward E. Morrisey, Michael J. Mitchell et Andrew E. Vaughan, 31 janvier 2024, Science Translational Medicine.
DOI : 10.1126/scitranslmed.adg6229

Andrew Vaughan est professeur adjoint au Département des sciences biomédicales de l’École de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie.

Michael Mitchell est professeur agrégé au Département de bioingénierie de l’École d’ingénierie et des sciences appliquées et directeur du Laboratoire de synthèse de nanoparticules lipidiques à l’Institut Penn pour l’innovation des ARN à l’Université de Pennsylvanie.

Gan Zhao est chercheur postdoctoral au laboratoire de Vaughan à Penn Vet.

Lulu Xue est chercheur postdoctoral au laboratoire de Mitchell à Penn Engineering.

Les autres auteurs incluent Stephanie Adams-Tzivelekidis, Maria E. Gentile, Aaron I. Weiner et Joanna Wong de Penn Vet ; Ningqiang Gong et Xuexiang Han de Penn Engineering ; et Mohamad-Gabriel Alameh, Maria C. Basil, Christian A. Bermudez, Edward Cantu, Yaqi Cao, Joshua M. Diamond, Susan M. Lin, Edward E. Morrisey, Terren K. Niethamer, Ana N. Nottingham et Drew Weissman à la Perelman School of Medicine de Penn.

Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health (subventions R01HL153539 et R01HL164350 et prix DP2 TR002776, la Fondation Margaret Q. Landenberger, un Prix de carrière du Fonds Burroughs Wellcome à l’interface scientifique ; et la National Science Foundation (prix CBET-2145491).