La clé inattendue de la thérapie génique sûre : l’ADN poubelle des oiseaux

PRINT : une nouvelle technique de thérapie génique prometteuse

PRINT : une nouvelle technique de thérapie génique prometteuse

PRINT, une nouvelle technique de thérapie génique, utilise des rétrotransposons dérivés d’oiseaux pour insérer des gènes entiers dans une zone sûre du génome humain, offrant une approche complémentaire à CRISPR-Cas9 en permettant potentiellement le traitement de maladies sans le risque de perturbation génétique ou de cancer.

Les rétrotransposons peuvent insérer de nouveaux gènes dans un « port d’attache » sûr du génome, complétant ainsi l’édition de gènes par CRISPR.

Récemment approuvée, une thérapie CRISPR-Cas9 pour la drépanocytose souligne l’efficacité des technologies d’édition génétique pour désactiver les gènes afin de guérir les maladies héréditaires. Cependant, la capacité d’intégrer des gènes entiers dans le génome humain en remplacement de ceux défectueux ou nocifs reste hors de portée.

Une nouvelle technique utilisant un rétrotransposon d’oiseaux pour insérer des gènes dans le génome offre plus de promesses pour la thérapie génique, car elle insère des gènes dans un « port d’attache » dans le génome humain où l’insertion ne perturbera pas les gènes essentiels ou ne donnera lieu au cancer.

Les rétrotransposons, ou éléments rétro, sont des morceaux d’ADN qui, lorsqu’ils sont transcrits en ARN, codent pour des enzymes qui copient l’ARN en ADN dans le génome – un cycle égocentrique qui encombre le génome avec de l’ADN rétrotransposon. Environ 40% du génome humain est composé de cet ADN « égoïste », bien que la plupart des gènes soient inactifs, communément appelés ADN poubelle.

La nouvelle technique, appelée PRINT (Précise RNA-médiée Insertion de Transgènes), tire parti de la capacité de certains rétrotransposons à insérer efficacement des gènes entiers dans le génome sans affecter d’autres fonctions du génome. PRINT compléterait la capacité reconnue de la technologie CRISPR-Cas à désactiver des gènes, à effectuer des mutations ponctuelles et à insérer de courts segments d’ADN.

Une description de PRINT, développée dans le laboratoire de Kathleen Collins, professeure de biologie moléculaire et cellulaire à l’Université de Californie à Berkeley, a récemment été publiée dans la revue Nature Biotechnology.

PRINT implique l’insertion d’un nouvel ADN dans une cellule en utilisant des méthodes de distribution similaires à celles utilisées pour transporter CRISPR-Cas9 dans les cellules pour l’édition du génome. Pour PRINT, un morceau d’ARN délivré code pour une protéine rétroélementaire commune appelée protéine R2, qui possède de multiples parties actives, y compris une nucléase – une enzyme qui se lie et coupe l’ADN double brin – et une transcriptase inverse, l’enzyme qui génère la copie d’ADN de l’ARN. L’autre ARN est le modèle pour l’ADN du transgène à insérer, plus des éléments de contrôle de l’expression génique – un ensemble de transgènes autonomes que la protéine R2 insère dans le génome, a déclaré Collins.

Les rétrotransposons présents dans les génomes de la bruandet à gorge blanche et du diamant mandarin ont montré qu’ils peuvent acheminer en toute sécurité des transgènes dans le génome humain, offrant une approche de thérapie génique complémentaire à l’édition de gènes par CRISPR-Cas9. Crédit : Briana Van Treeck, UC Berkeley