Lutte contre les super-bactéries : de nouvelles stratégies dévoilées par les scientifiques pour lutter contre la résistance aux antibiotiques

Patrick Lesggie

La crise urgente des superbugs résistants aux antibiotiques est abordée dans des recherches révolutionnaires de l’UMass Amherst et Microbiotix. Leur étude, axée sur la perturbation du système de sécrétion de Type 3 des agents pathogènes, offre une approche novatrice pour prévenir les infections. Cette stratégie, soutenue par des techniques innovantes à base de luciférase, ouvre la voie à de nouveaux médicaments et renforce notre compréhension des infections microbiennes, marquant une avancée significative en matière de santé publique.

L’équipe développe un test pour identifier de nouveaux médicaments capables de désactiver les agents pathogènes et de réaliser de véritables progrès en matière de santé publique.

Les « superbugs » résistants aux antibiotiques, capables de résister aux efforts pour les détruire, représentent une crise urgente de santé publique, et selon les CDC, plus de 2,8 millions d’infections résistantes aux antibiotiques surviennent chaque année. Des chercheurs du monde entier s’activent pour relever ce défi.

Avancée dans la recherche sur les agents pathogènes

Récemment, une équipe de chercheurs dirigée par l’Université du Massachusetts Amherst et incluant des scientifiques de la société biopharmaceutique Microbiotix ont annoncé dans le journal ACS Infectious Diseases qu’ils avaient appris avec succès à saboter une pièce maîtresse, appelée système de sécrétion de Type 3, que les agents pathogènes utilisent pour infecter leurs cellules hôtes. De plus, l’équipe rapporte avoir développé un test pour identifier les médicaments de prochaine génération pour cibler cette machinerie cellulaire vulnérable et réaliser de véritables progrès en matière de santé publique.

Challenges dans le développement des antibiotiques

La stratégie classique pour traiter les infections microbiennes consiste à attaquer le pathogène avec un médicament antibiotique, qui fonctionne en pénétrant dans la cellule pathogène et en la tuant. Ce n’est pas aussi simple que cela en a l’air, car tout nouvel antibiotique doit être à la fois soluble dans l’eau, pour pouvoir se déplacer facilement dans le sang, et gras, pour franchir la première ligne de défense de la cellule pathogène, la membrane cellulaire. L’eau et l’huile, bien sûr, ne se mélangent pas, et il est difficile de concevoir un médicament qui ait suffisamment de ces deux caractéristiques pour être efficace.

Le système de sécrétion de type 3 dépend de deux protéines, PopB et PopD (rouge et bleu) créant un tunnel dans la paroi cellulaire de l'hôte. Crédit : UMass Amherst

Le système de sécrétion de type 3 dépend de deux protéines, PopB et PopD (rouge et bleu) créant un tunnel dans la paroi cellulaire de l’hôte. Crédit : UMass Amherst

La difficulté ne s’arrête pas là, car les cellules pathogènes ont mis au point quelque chose appelé une « pompe d’efflux » qui peut reconnaître les antibiotiques et ensuite les excréter en toute sécurité de la cellule, où ils ne peuvent causer aucun dommage. Si l’antibiotique ne parvient pas à surmonter la pompe d’efflux et tue la cellule, alors le pathogène « se souvient » à quoi ressemble l’antibiotique et développe des pompes d’efflux supplémentaires pour le gérer efficacement, devenant ainsi résistant à cet antibiotique spécifique.

Stratégies alternatives contre les superbugs

Une solution est de trouver un nouvel antibiotique ou des combinaisons d’entre eux et d’essayer de rester une étape en avant des superbugs.

“Ou, nous pouvons changer de stratégie”, explique Alejandro Heuck, professeur associé de biochimie et de biologie moléculaire à UMass Amherst et auteur principal de l’article. “Je suis chimiste, et j’ai toujours été très intéressé par la compréhension de la façon dont les molécules chimiques interagissent avec les organismes vivants. En particulier, j’ai concentré mes recherches sur les molécules qui rendent possible la communication entre un agent pathogène et la cellule hôte qu’il veut envahir.”

“Si nous n’essayons pas de tuer l’agent pathogène, alors il n’a aucune chance de développer une résistance. Nous sabotons simplement sa machine. L’agent pathogène est toujours vivant; il est simplement inefficace, et l’hôte a le temps d’utiliser ses défenses naturelles pour se débarrasser de l’agent pathogène.”

— Alejandro Heuck, professeur associé de biochimie et de biologie moléculaire

Heuck et ses collègues ont été particulièrement intéressés par un système de communication appelé le système de sécrétion de type 3, qui, jusqu’à présent, semble être une adaptation évolutive unique aux microbes pathogènes.

Compréhension de l’interaction hôte-agent pathogène

Tout comme la cellule pathogène, les cellules hôtes ont également des parois cellulaires épaisses et difficiles à pénétrer. Afin de les franchir, les agents pathogènes ont mis au point une machinerie en forme de seringue qui sécrète d’abord deux protéines, appelées PopD et PopB. Ni PopD ni PopB individuellement ne peuvent franchir la paroi cellulaire, mais les deux protéines ensemble peuvent créer un « translocon »—l’équivalent cellulaire d’un tunnel à travers la membrane cellulaire. Une fois que le tunnel est établi, la cellule pathogène peut injecter d’autres protéines qui font le travail d’infecter l’hôte.

Tout ce processus est appelé le système de sécrétion de type 3—et rien de tout cela ne fonctionne sans à la fois PopB et PopD. “Si nous n’essayons pas de tuer l’agent pathogène,” explique Heuck, “alors il n’a aucune chance de développer une résistance. Nous sabotons simplement sa machine. L’agent pathogène est toujours vivant; il est simplement inefficace, et l’hôte a le temps d’utiliser ses défenses naturelles pour se débarrasser de l’agent pathogène.”

La question est donc de savoir comment trouver la molécule qui peut bloquer l’assemblage du translocon?

Parfois, les solutions viennent aux scientifiques dans ces moments de « lumière » où soudain tout prend sens. Dans ce cas, c’était plus un moment de luciole.

Approche de recherche innovante

Heuck et ses collègues ont réalisé qu’une classe d’enzymes appelées les luciférases—semblables à celles qui font briller les lucioles la nuit—pourraient être utilisées comme traceur. Ils ont scindé l’enzyme en deux moitiés. Une moitié est allée dans les protéines PopD/PopB, et l’autre moitié a été conçue dans une cellule hôte.

Ces protéines et cellules hôtes modifiées peuvent être inondées de différents composés chimiques. Si la cellule hôte s’illumine soudainement, cela signifie que PopD/PopB a réussi à franchir la paroi cellulaire, réunissant les deux moitiés de la luciférase, les faisant briller. Mais si les cellules restent sombres? “Alors nous savons quelles molécules rompent le translocon,” explique Heuck.

Implications et soutien à la recherche

Heuck tient à préciser que la recherche de son équipe n’a pas seulement des applications évidentes dans le domaine pharmaceutique et dans la santé publique, mais qu’elle fait également avancer notre compréhension de la façon exacte dont les microbes infectent les cellules saines. “Nous voulions étudier le fonctionnement des agents pathogènes,” dit-il, “et tout à coup nous avons découvert que nos découvertes peuvent aider à résoudre un problème de santé publique.”

Référence: “Cell-Based Assay to Determine Type 3 Secretion System Translocon Assembly in Pseudomonas aeruginosa Using Split Luciferase” par Hanling Guo, Emily J. Geddes, Timothy J. Opperman et Alejandro P. Heuck, 18 novembre 2023, ACS Infectious Diseases.
DOI: 10.1021/acsinfecdis.3c00482

Cette recherche a été soutenue par l’UMass Amherst Institute for Applied Life Sciences, la Bourse Healey Endowment et les National Institutes of Health.